Orijinal Makale

Yukardan orijinal makaleye ulaşabilirsiniz.

Obezite Tedavisinde Üçlü Hormon Reseptör Agonisti Retatrutid — Faz 2 Çalışması

Yazar : Ania M. Jastreboff , MD, Ph.D. https://orcid.org/0000-0003-1446-0991, Lee M. Kaplan , MD, Ph.D. , Juan P. Frías , MD https://orcid.org/0000-0001-9486-1255Qiwei Wu ( Ph.D.) , Yu Du ( Ph.D. ) , Sirel Gurbuz ( MD) , Tamer Coskun ( MD, Ph.D.) , Axel Haupt ( MD, Ph.D.) , Zvonko Milicevic ( MD) ve Mark L. Hartman ( MD) , Retatrutide Faz 2 Obezite Çalışması Araştırmacıları adına ^*

 Yazar Bilgileri ve Bağlı KuruluşlarYayınlanma tarihi: 

26 Haziran 2023

N Engl J Med 2023 

; 389 : 

514 – 

526DOI: 10.1056/NEJMoa2301972

CİLT 389 SAYI 6

Telif hakkı © 2023

Soyut

Arka plan

Retatrutid (LY3437943), glukoza bağımlı insülinotropik polipeptit olan glukagon benzeri peptit 1’in ve glukagon reseptörlerinin bir agonistidir. Obezite tedavisinde yan etkiler, güvenlik ve etkinlik açısından doz-yanıt ilişkileri bilinmemektedir.

Yöntemler

Vücut kitle indeksi (VKİ, kilogram cinsinden ağırlığın metre cinsinden boyun karesine bölünmesi) 30 veya daha yüksek olan veya VKİ’si 27 ile 30 arasında olup en az bir kilo ile ilgili rahatsızlığı bulunan yetişkinleri içeren, faz 2, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma yürüttük. Katılımcılar, 48 hafta boyunca haftada bir kez subkutan retatrutid (1 mg, 4 mg [başlangıç ​​dozu, 2 mg], 4 mg [başlangıç ​​dozu, 4 mg], 8 mg [başlangıç ​​dozu, 2 mg], 8 mg [başlangıç ​​dozu, 4 mg] veya 12 mg [başlangıç ​​dozu, 2 mg]) veya plasebo almak üzere 2:1:1:1:1:2:2 oranında rastgele atandı. Birincil sonlanım noktası, başlangıçtan 24. haftaya kadar vücut ağırlığındaki yüzde değişim idi. İkincil sonlanma noktaları arasında, başlangıçtan 48. haftaya kadar vücut ağırlığındaki yüzde değişim ve %5 veya daha fazla, %10 veya daha fazla veya %15 veya daha fazla ağırlık kaybı yer almıştır. Güvenlik de değerlendirilmiştir.

Sonuçlar

Çalışmaya 338 yetişkin katıldı, bunların %51,8’i erkekti. Retatrutid gruplarında 24. haftada vücut ağırlığındaki en küçük kareler ortalama yüzdesel değişim, 1 mg’lık grupta %-7,2, kombine 4 mg’lık grupta %-12,9, kombine 8 mg’lık grupta %-17,3 ve 12 mg’lık grupta %-17,5 iken, plasebo grubunda %-1,6 idi. 48. haftada, retatrutid gruplarında en küçük kareler ortalama yüzdesel değişim, 1 mg’lık grupta %-8,7, kombine 4 mg’lık grupta %-17,1, kombine 8 mg’lık grupta %-22,8 ve 12 mg’lık grupta %-24,2 iken, plasebo grubunda %-2,1 idi. 48. haftada, 4 mg retatrutid alan katılımcıların %92’sinde, %75’inde ve %60’ında sırasıyla %5 veya daha fazla, %10 veya daha fazla ve %15 veya daha fazla kilo kaybı meydana gelmiştir; 8 mg alanların %100’ünde, %91’inde ve %75’inde; 12 mg alanların %100’ünde, %93’ünde ve %83’ünde; ve plasebo alanların %27’sinde, %9’unda ve %2’sinde bu oranlar gözlemlenmiştir. Retatrutid gruplarında en sık görülen yan etkiler gastrointestinal yan etkilerdi; bu yan etkiler dozla ilişkiliydi, çoğunlukla hafif ila orta şiddetteydi ve daha düşük bir başlangıç ​​dozuyla (4 mg’a kıyasla 2 mg) kısmen hafifletilebiliyordu. Doza bağlı kalp hızı artışları 24. haftada zirveye ulaşmış ve daha sonra azalmıştır.

Sonuçlar

Obezite sorunu yaşayan yetişkinlerde, 48 hafta süren retatrutid tedavisi vücut ağırlığında önemli azalmalara yol açmıştır. (Eli Lilly tarafından finanse edilmiştir; ClinicalTrials.gov numarası, 

NCT04881760 .)

Obezite, 2035 yılına kadar dünya nüfusunun yaklaşık dörtte birini etkileyeceği tahmin edilen kronik, tedavi edilebilir bir nörometabolik hastalıktır.<sup> 

¹ </sup> Yakın zamana kadar, obezite tedavisinde farmakoterapötik ajanların geliştirilmesindeki ilerlemeler mütevazıydı. Semaglutid ve tirzepatidin (şu anda faz 3 çalışmalarında) piyasaya sürülmesiyle, obezite tedavisi ortamı hızla dönüşüyor gibi görünüyor; obezitenin altında yatan nöroendokrin mekanizmaları hedefleyen, potansiyel olarak oldukça etkili besinle uyarılan hormon bazlı terapötikler geliştiriliyor. 

^{^2-7} Bu yeni ilaçlar, vücut yağ kütlesinin ve enerji homeostazının düzenlenmesini etkilediği görünen glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1), glukoz bağımlı insülinotropik polipeptit (GIP), glukagon (GCG), amilin, oksintomodulin ve peptit YY reseptörleri de dahil olmak üzere bir veya daha fazla G proteinine bağlı reseptör hedefiyle etkileşime girer. 

⁸ GLP-1–GCG ve GIP–GLP-1–GCG reseptör agonistlerinin birçoğu şu anda klinik geliştirme aşamasındadır; bu agonistlerin GCG reseptör agonizminin dahil edilmesinin enerji alımını daha da azaltabileceği, enerji harcamasını artırabileceği veya her ikisini de yapabileceği ve böylece potansiyel olarak etkinliği artırabileceği varsayımına dayanmaktadır. 

^9-11Retatrutid (LY3437943; Eli Lilly), bir yağ diasit parçasına bağlı tek bir peptittir ve GIP, GLP-1 ve GCG reseptörlerine karşı agonist etkiye sahiptir. Endojen reseptör ligandlarıyla karşılaştırıldığında, retatrutid insan GCG ve GLP-1 reseptörlerinde daha az etkilidir (sırasıyla 0,3 ve 0,4 kat daha az) ve insan GIP reseptöründe daha etkilidir (8,9 kat daha fazla). 

¹² Retatrutidin farmakokinetiği dozla orantılı kabul edilir; yaklaşık 6 günlük bir yarı ömrü vardır, 

¹³ bu da haftalık uygulamaya olanak tanır. Tip 2 diyabetli katılımcıları içeren bir faz 1b çalışmasında, retatrutid ile tedavi, 12 hafta sonra en yüksek doz (12 mg) grubunda plaseboya göre ayarlanmış en küçük kareler ortalama ağırlık azalmasının 8,96 kg (yaklaşık %10) olmasına neden olmuştur. 

¹³ Burada açıklanan faz 2 çalışmasında, tip 2 diyabeti olmayan obez kişilerde retatrutidin çeşitli dozlarda ve doz artırma rejimlerinde etkinliğini, yan etkilerini ve güvenliğini araştırdık.

Yöntemler

Deneme Tasarımı

Bu faz 2, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmayı Amerika Birleşik Devletleri’nde gerçekleştirdik (bkz. 

Ek Ek , bu makalenin tam metniyle birlikte NEJM.org adresinde mevcuttur). Protokol 

NEJM.org adresinde mevcuttur. Çalışma, Helsinki Bildirgesi ve İyi Klinik Uygulama kılavuzlarının ilkelerine uygun olarak yürütüldü ve her çalışma merkezinde bağımsız bir etik kurul veya kurumsal inceleme kurulu tarafından onaylandı. Tüm katılımcılar, katılım öncesinde yazılı, bilgilendirilmiş onam verdiler. Sponsor (Eli Lilly) çalışmanın tasarımını ve yürütülmesini denetledi, çalışma merkezlerindeki araştırmacılar veri toplamadan sorumluydu ve sponsor merkez izleme, veri derleme ve veri analizini üstlendi. Makalenin ilk taslağı ilk yazar (akademik yazarlardan biri) ve son yazar (sponsorun bir çalışanı) tarafından yazıldı. Tüm yazarlar verilerin yorumlanmasına ve sunulan makalenin eleştirel incelemesine katıldı ve verilerin doğruluğunu ve eksiksizliğini ve çalışmanın protokole uygunluğunu garanti eder.

Katılımcılar

18 ila 75 yaş arası olup vücut kitle indeksi (VKİ, kilogram cinsinden ağırlığın metre cinsinden boyun karesine bölünmesi) 30 ila 50 arasında olan veya VKİ’si 27 ila 30’dan az olan ve ayrıca en az bir kilo ile ilgili rahatsızlığı bulunan kişiler çalışmaya katılmaya hak kazandı. Başlıca dışlama kriterleri arasında diyabet, obezite için daha önce veya planlanan cerrahi tedavi ve taramadan önceki 3 ay içinde kilo kaybını veya kilo alımını teşvik eden ilaç tedavisi veya vücut ağırlığında 5 kg’dan fazla değişiklik yer alıyordu. Kayıtlar, kadın ve erkeklerin yaklaşık olarak eşit oranlarda olmasını sağlamak için aktif olarak yönetildi. Uygunluk kriterlerinin tam listesi 

Ek Ek’te verilmiştir .

Prosedürler

Katılımcılar, 2:1:1:1:1:2:2 oranında (cinsiyet ve BMI’ye [<36 veya ≥36] göre tabakalandırma yapılarak) rastgele olarak 1 mg, 2 mg başlangıç ​​dozu ile 4 mg, 4 mg başlangıç ​​dozu ile 4 mg, 2 mg başlangıç ​​dozu ile 8 mg, 4 mg başlangıç ​​dozu ile 8 mg veya 2 mg başlangıç ​​dozu ile 12 mg başlangıç ​​dozu ile retatrutid alacak veya plasebo alacak şekilde gruplara ayrıldı; tüm tedaviler 48 hafta boyunca haftada bir kez deri altı yoluyla uygulandı. 4 mg veya daha yüksek dozda retatrutid alacak şekilde gruplara ayrılan katılımcılar için tedaviye 2 mg veya 4 mg retatrutid dozu ile başlandı ve ardından 12 haftaya kadar her 4 haftada bir kademeli doz artırımı yapıldı. 48 haftalık tedavi döneminden sonra, katılımcılar 4 haftalık bir güvenlik takip dönemine geçtiler (Ek Ek’teki Şekil S1 

) . Tüm katılımcılar, bir diyetisyen veya nitelikli sağlık uzmanı tarafından verilen ve ABD hükümetinin sağlıklı beslenme ve fiziksel aktiviteye ilişkin yönergelerine dayanan düzenli danışmanlık seanslarını içeren bir yaşam tarzı müdahalesi aldılar. 

^14,15 Protokol, diyet için belirli bir enerji açığı gerektirmiyordu.

Sonuç Noktaları ve Değerlendirmeler

Birincil sonlanım noktası, başlangıçtan 24. haftaya kadar olan ağırlıktaki yüzde değişim olup, bu da etkinliğin erken bir değerlendirmesiydi. Deneme sahası personeli ve denetimden sorumlu deneme ekibi üyeleri, tüm katılımcılar denemeyi tamamlayıp veri tabanı kilitlenene kadar, 24 haftalık ara analizlerden sonra deneme grubu atamalarından habersiz kaldılar. İkincil sonlanım noktaları, başlangıçtan 48. haftaya kadar olan ağırlıktaki yüzde değişim, 24 ve 48. haftalarda %5 veya daha fazla, %10 veya daha fazla ve %15 veya daha fazla ağırlık azalması; ve 24 ve 48. haftalarda başlangıçtan itibaren ağırlık, BMI ve bel çevresindeki değişim idi. Önceden belirlenmiş keşifsel sonlanım noktaları arasında 24 ve 48. haftalarda %20 veya daha fazla, %25 veya daha fazla ve %30 veya daha fazla ağırlık azalması yer alıyordu; Çalışmanın başlangıcından 24 ve 48. haftalara kadar glikozile hemoglobin düzeyi, açlık glukoz düzeyi, insülin ve lipid düzeylerindeki ve 36 maddelik Kısa Form Sağlık Anketi (SF-36), 2. versiyon, akut formundaki alan puanlarındaki değişiklikler; ve 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı izleme ile değerlendirilen kalp atış hızı ve sistolik ve diyastolik kan basıncındaki başlangıçtan 24 ve 36. haftalara kadar olan değişiklikler kaydedildi. Çalışma süresinin tamamı boyunca antihipertansif ilaçlardaki değişiklikler kaydedildi. Güvenlik değerlendirmeleri, protokole uygun olarak advers olaylar ve ciddi advers olaylar ile laboratuvar değerlendirmelerini içeriyordu.

İstatistiksel Analiz

Birincil sonlanım noktası açısından her bir retatrutid dozunun plaseboya göre üstünlüğünü göstermek için, %0,05’lik çift taraflı anlamlılık düzeyinde en az %97 güç sağlayacak 300 katılımcılık bir örneklem büyüklüğünün yeterli olacağını tahmin ettik. Örneklem büyüklüğü hesaplaması için, her bir retatrutid grubu ile plasebo grubu arasında başlangıçtan 24. haftaya kadar ortalama yüzde ağırlık değişiminde en az 8 puanlık bir fark, %10’luk ortak bir standart sapma ve %20’lik bir katılımcı kaybı oranı varsaydık.Etkinlik sonlanım noktaları, rastgele atamaya tabi tutulan tüm katılımcıların verileriyle analiz edildi; ancak, yanlışlıkla kayıt nedeniyle tedaviyi bırakanlar (yani, rastgele atamaya tabi tutulan ancak dahil edilme kriterlerini tam olarak karşılamayan veya dışlama kriterlerini karşılayanlar) hariç tutuldu. Güvenlik sonlanım noktaları ise rastgele atamaya tabi tutulan ve en az bir doz retatrutid veya plasebo alan tüm katılımcıların verileriyle analiz edildi. Tedavi etkinliğini değerlendirmek için kullanılan tahmin edici, tüm rastgele atamaya tabi tutulan katılımcılar için, tedavinin amaçlandığı gibi uygulanması durumunda (Uluslararası Uyumlaştırma Konseyi E9 [R1] ekindeki varsayımsal stratejiye göre) plaseboya göre retatrutidin ortalama tedavi etkisini temsil eden bir “etkinlik” tahmin edicisiydi. 

¹⁶

 Ek etkinlik analizlerinde ayrıca bir “hibrit” tahmin edici de kullanıldı. Tahmin ediciler, eksik değerlerin ele alınması ve istatistiksel analiz yöntemleri ile ilgili ayrıntılar Ek Ek’te verilmiştir . Aksi belirtilmedikçe, bildirilen tüm sonuçlar etkinlik tahmini içindir. Örneklem büyüklüğü hesaplanırken veya hipotez testi sonuçları ve güven aralıkları raporlanırken çoklu karşılaştırma düzeltmesi yapılmamıştır; bu nedenle güven aralıkları kesin tedavi etkilerini çıkarmak için kullanılmamalıdır.

Sonuçlar

Katılımcı Özellikleri

Çalışma Mayıs 2021 ile Kasım 2022 tarihleri ​​arasında yürütüldü ve 338 katılımcıyı içerdi. Katılımcıların demografik ve başlangıç ​​klinik özellikleri tedavi grupları arasında genel olarak benzerdi ( 

Tablo 1 ve Tablo S1). Çalışma popülasyonunun temsil edilebilirliği ve cinsiyete özgü demografik özellikler Tablo S2 ve S3’te gösterilmiştir; katılımcıların %52’si erkekti. Genel olarak, katılımcıların %81’i 52 haftalık çalışmayı tamamladı (%76 ila %87 retatrutid gruplarında ve %71 plasebo grubunda) ve katılımcıların %78’i 48 haftalık tedavi döneminde retatrutid veya plasebo tedavisini tamamladı (%74 ila %88 retatrutid gruplarında ve %71 plasebo grubunda) (Şekil S2).

Vücut Ağırlığındaki Değişiklikler

Birincil son noktanın analizinde, 24. haftadaki en küçük kareler ortalama ağırlık değişimi, 1 mg’lık grupta %-7,2, başlangıç ​​dozu 2 mg olan 4 mg’lık grupta %-11,8, başlangıç ​​dozu 4 mg olan 4 mg’lık grupta %-13,9, başlangıç ​​dozu 2 mg olan 8 mg’lık grupta %-16,7, başlangıç ​​dozu 4 mg olan 8 mg’lık grupta %-17,9 ve başlangıç ​​dozu 2 mg olan 12 mg’lık grupta %-17,5 olarak bulunmuştur; plasebo grubunda ise bu oran %-1,6’dır ( 

Tablo 2 ve Tablo S4; hibrit tahmin edici analizinin sonuçları Tablo S5’te gösterilmiştir). Birleşik 4 mg’lık grupta (yani, başlangıç ​​dozu alan katılımcıları da içeren grupta), değişim %-12,9 olmuştur; 8 mg’lık kombine grupta değişim %-17,3 oldu.

48. haftadaki (ikincil son nokta) en küçük kareler ortalama ağırlık değişim yüzdesi, 1 mg’lık grupta %-8,7, başlangıç ​​dozu 2 mg olan 4 mg’lık grupta %-16,3, başlangıç ​​dozu 4 mg olan 4 mg’lık grupta %-17,8, başlangıç ​​dozu 2 mg olan 8 mg’lık grupta %-21,7, başlangıç ​​dozu 4 mg olan 8 mg’lık grupta %-23,9 ve başlangıç ​​dozu 2 mg olan 12 mg’lık grupta %-24,2 olarak bulunmuştur; plasebo grubunda ise bu oran %-2,1’dir ( 
Şekil 1A , 
Tablo 2 , Şekil S4 ve Şekil S5). Birleşik 4 mg’lık grupta, 48. haftadaki değişim %-17,1 olmuştur; 8 mg’lık kombine grupta değişim %-22,8 idi. 48. haftadaki ağırlıktaki yüzde değişimde plaseboya göre tahmini fark, retatrutid gruplarında %-6,6 ile %-22,1 arasında değişmekteydi ( 
Tablo 2 ).

48. haftada, retatrutid gruplarındaki katılımcıların %64 ila %100’ünde vücut ağırlığında %5 veya daha fazla azalma görülürken, plasebo grubundaki katılımcıların sadece %27’sinde bu azalma gözlemlenmiştir. Retatrutid (tüm dozlarda) ile plaseboya kıyasla %10 veya daha fazla ve %15 veya daha fazla vücut ağırlığı azalması görülen katılımcıların yüzdesi daha yüksektir ( 

Şekil 1B ve 

Tablo 2 ). 48. haftada, 4 mg retatrutid alan katılımcıların (her iki başlangıç ​​dozunda da) sırasıyla %92, %75 ve %60’ında; 8 mg alanların (her iki başlangıç ​​dozunda da) %100, %91 ve %75’inde; ve 12 mg alanların %100, %93 ve %83’ünde sırasıyla %5, %10 ve %15 veya daha fazla kilo azalması sağlanmıştır. Retatrutid ile bel çevresindeki ortalama değişiklikler -6,5 cm ile -19,6 cm arasında değişirken, plasebo ile bu değer -2,6 cm idi ( 

Tablo 2 ve Şekil S6). 24. haftadaki ikincil sonuç noktalarına ilişkin sonuçlar Tablo S4’te gösterilmiştir.Vücut ağırlığında %20 veya daha fazla ve %25 veya daha fazla azalma, en az 4 mg dozda retatrutid alan katılımcılarda plasebo alanlara göre daha yaygındı. 12 mg retatrutid grubunda, katılımcıların %26’sında vücut ağırlığında %30 veya daha fazla azalma görüldü ( 

Şekil 1B ve Tablo S6). Önceden belirlenmiş analizler, retatrutid ile elde edilen ağırlık azalmasının yüzdesinin, BMI’si 35 veya daha fazla olan katılımcılarda, BMI’si 35’ten az olanlara göre ve kadın katılımcılarda erkek katılımcılara göre daha yüksek olduğunu gösterdi ( 

Şekil 2 ve Tablo S7).

Kardiyometabolik Risk Faktörleri ve Katılımcılar Tarafından Bildirilen Sonuçlar

Retatrutid ile tedavi, 24. ve 48. haftalarda sistolik ve diyastolik kan basıncı ile glikozile hemoglobin, açlık glukozu, insülin ve lipid düzeyleri (yüksek yoğunluklu lipoprotein [HDL] kolesterol hariç) dahil olmak üzere kardiyometabolik ölçümlerde (araştırma amaçlı son noktalar) iyileşmelerle ilişkilendirildi (Tablo S6 ve S8 ve Şekil S7 ve S8). 48. haftada, retatrutid gruplarında başlangıçta prediyabeti olan katılımcıların %72’si normoglisemiye (glikozile hemoglobin düzeyi, <%5,7) geri dönerken, plasebo grubundaki katılımcıların %22’si normoglisemiye geri döndü. 48 haftalık tedavi süresi içinde kan basıncındaki iyileşmeler, kombine 8 mg grubundaki katılımcıların %41’inde ve 12 mg grubundaki katılımcıların %30’unda en az bir antihipertansif ilacın kesilmesine yol açtı. 48. haftada, bazı retatrutid doz gruplarında SF-36’nın sekiz alanından beşinde (keşifsel son nokta) ve fiziksel bileşen özet puanında iyileşmeler gözlemlendi, ancak belirgin bir doz-yanıt ilişkisi yoktu (Tablo S9).

Emniyet

Genel olarak, tedavi süresi boyunca yan etkiler plasebo grubundaki katılımcıların %70’inde ve retatrutid gruplarındaki katılımcıların %73 ila %94’ünde bildirilmiştir; en yüksek görülme sıklığı 8 mg ve 12 mg gruplarında olmuştur ( 

Tablo 3 ve Tablo S10). Yan etkiler nedeniyle retatrutid veya plasebo tedavisinin kesilmesi, retatrutid alan katılımcıların %6 ila %16’sında ve plasebo alan katılımcıların hiçbirinde görülmemiştir ( 

Tablo 3 ). En sık bildirilen yan etkiler gastrointestinal (bulantı, ishal, kusma ve kabızlık) olup, plaseboya göre retatrutid ile daha sık görülmüştür. Retatrutid gruplarında gastrointestinal yan etkiler öncelikle doz artırımı sırasında meydana geldi, çoğunlukla hafif ila orta şiddetteydi, daha yüksek doz gruplarında daha sık görüldü, daha düşük başlangıç ​​dozu (2 mg’a karşı 4 mg) kullanımıyla kısmen hafifletildi ve tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın yan etkilerdi ( 

Tablo 3 ve Şekil S9). On dört katılımcının BMI’si 22 veya daha düşük bir değere düştü (plasebo grubunda 1 ve retatrutid gruplarında 13); retatrutid alan 8 katılımcıda BMI’deki düşüş nedeniyle protokole bağlı doz azaltımı yapıldı, ancak bu katılımcıların hiçbiri tedavinin kesilmesi kriterlerini karşılamadı. Hiçbir katılımcının BMI’si 19 veya daha düşük bir değere düşmedi.

13 katılımcıda 15 ciddi yan etki meydana geldi ve retatrutid grubu ile plasebo grubunda benzer sıklıkta görüldü (%4 her iki grupta da) ( 
Tablo 3 ve Tablo S11). Retatrutid alan bir katılımcıda boğulma nedeniyle bir ölüm meydana geldi ve saha araştırmacısı tarafından retatrutid ile ilişkili olmadığı değerlendirildi. Retatrutid alan katılımcıların %1’inde alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinde normal aralığın üst sınırının 3 katından fazla geçici artışlar meydana geldi; ortalama ALT ve aspartat aminotransferaz (AST) seviyeleri 48. haftada değişmedi veya azaldı. Amilaz ve lipaz seviyelerindeki artışlar, bir ciddi yan etki (akut pankreatit) dışında asemptomatikti (Tablo S12). Kalp hızı, 24 haftaya kadar retatrutid ile doza bağımlı bir şekilde arttı ve daha sonra azaldı (Tablo S6 ve S8 ve Şekil S10). Bildirilen kardiyak aritmiler, ondansetron ile tedavi edilen bir katılımcıda görülen bir ciddi advers olay (uzun QT sendromu) dışında, hafif ila orta şiddetteydi (Tablo S13). Klinik olarak anlamlı hipoglisemi (yani, seviye 2 [glukoz seviyesi, <54 mg/dL] veya seviye 3 [zihinsel veya fiziksel durumun değişmesi ve hipoglisemi tedavisi için yardım gerektiren ciddi olay]), medüller tiroid kanseri veya C hücre hiperplazisi vakası bildirilmemiştir. Deri hiperestezisi ve cilt hassasiyeti advers olayları, retatrutid alan katılımcıların %7’sinde ve plasebo alanların %1’inde bildirilmiştir ( 
Tablo 3 ve Tablo S14). Bu olayların hiçbiri ciddi veya şiddetli değildi veya belirgin cilt bulgularıyla ilişkili değildi ve hiçbiri retatrutid veya plasebo tedavisinin kesilmesine yol açmadı. (Tedavi süresinin sonunda alınan dozların özeti Tablo S15’te verilmiştir.)

Tartışma

Obeziteli bireyleri içeren bu faz 2 çalışmasında, GIP–GLP-1–GCG reseptör üçlü agonisti olan 12 mg’lık retatrutid dozu ile tedavi, 48 hafta sonra ortalama %24,2’lik bir kilo kaybına yol açmıştır. Ayrıca, retatrutid alan katılımcılar, tedavi 48. haftada durdurulana kadar kilo vermeye devam etmiş ve kilo kaybı eğrilerinin seyri, henüz bir platoya ulaşılmadığını göstermiştir ( 

Şekil 1A ve 

Şekil 2 ). Obezite karşıtı farmakoterapötiklerle bu derecede kilo kaybını bildiren, 1 yıl veya daha kısa süreli randomize klinik çalışmalardan elde edilen veriler eksiktir. 

^17,18 Retatrutidin güvenlik ve yan etki profili, GLP-1 ve GIP–GLP-1 reseptör agonistlerinde gözlemlenenlere benzerdi. 

^3,4Besinle uyarılan hormon bazlı farmakoterapötikler, vücut yağ kütlesini ve enerji homeostazını düzenleyen endojen mekanizmaları hedef alır. 

⁸ GLP-1 veya GIP-GLP-1 agonizminin etkinliğinin, enerji alımı, substrat kullanımı ve enerji harcaması üzerindeki etkileri artırabilecek GCG reseptör aktivasyonu ile birlikte artırılabileceğini düşünüyoruz. 

¹² Bu çalışmada 8 mg veya 12 mg dozunda retatrutid ile tedavi edilen tüm katılımcılarda %5 veya daha fazla kilo kaybı görüldü ( 

Şekil 1B ), bu da etkinlik için mevcut minimum eşiktir. 

¹⁹ 12 mg’lık retatrutid dozu ile katılımcıların 10’da 9’undan fazlası başlangıç ​​ağırlıklarının %10 veya daha fazlasını, yaklaşık üçte ikisi %20 veya daha fazlasını, yaklaşık yarısı %25 veya daha fazlasını ve dörtte biri %30 veya daha fazlasını kaybetti. Bu, diğer obezite karşıtı ajanların klinik çalışmalarındaki bulgularla karşılaştırıldığında alışılmadık derecede yüksek bir etkinlik düzeyidir, ancak bariatrik-metabolik cerrahide de gözlemlenmiştir. 

^20,21 Bu sonuçlar, %5 veya daha fazla kilo kaybının 

¹⁹ obezite tedavisi için optimal bir hedef olup olmadığı veya tedavi hedeflerinin kilo kaybının büyüklüğü ve kalitesi (yani vücut kompozisyonu açısından), spesifik BMI veya vücut yağ yüzdesi hedefleri (kilo değişim yüzdesi yerine) ve sağlık etkileri bağlamında yeniden değerlendirilmesi gerekip gerekmediği konusunda yeniden düşünmeyi gerektirebilir. Katılımcıların denemenin sonunda kilo vermeye devam ettikleri göz önüne alındığında, diğer yüksek etkili ajanların çalışmalarında gözlemlendiği gibi, daha uzun süreli faz 3 çalışmasında (ClinicalTrials.gov numarası, 

NCT05882045 ) daha büyük kilo kayıplarının gözlemlenebileceğini tahmin ediyoruz. 

^3,4Retatrutid alan katılımcıların çoğu önemli miktarda kilo verdi, ancak beklendiği gibi, obezitenin heterojenliği göz önüne alındığında bireysel farklılıklar vardı. 

¹⁸ Yanıtın belirleyicileri önemli ancak bulunması zor olduğundan, başlangıçtaki BMI ve cinsiyete dayalı olarak önceden belirlenmiş alt grupları araştırdık. Vücut Kitle İndeksi (BMI) 35 veya daha yüksek olan katılımcılarda, retatrutid ile elde edilen ortalama kilo kaybı yüzdesi, BMI’si 35’ten düşük olanlara göre daha yüksekti. 8 mg’lık (başlangıç ​​dozu, 4 mg) ve 12 mg’lık retatrutid dozlarında, BMI’si 35 veya daha yüksek olan katılımcılarda ortalama kilo kaybı sırasıyla %26,5 ve %26,4 iken, BMI’si 35’ten düşük olan katılımcılarda bu oranlar %21,3 ve %21,5 idi. Aynı doz gruplarında, kadınlarda ortalama kilo kaybı erkeklere göre daha yüksekti (%28,5 ve %26,6’ya karşılık %19,8 ve %21,9). Bu gözlemlerin cinsiyete bağlı vücut kompozisyonu, yağ dağılımı veya hormonal ortam farklılıklarından kaynaklanıp kaynaklanmadığı henüz belirlenmemiştir. GLP-1 reseptör agonistlerine ilişkin çeşitli çalışmaların sonradan yapılan analizlerinde kadın katılımcılarda erkek katılımcılara göre daha fazla kilo kaybı görüldüğü için, 

^22,23 bu çalışmanın tasarımında cinsiyet farklılıkları dikkate alınmış ve yaklaşık olarak eşit sayıda erkek ve kadın katılımcı kasıtlı olarak dahil edilmiştir. Yaklaşık olarak eşit oranlarda erkek ve kadın katılımcının dahil edilmesinin, daha yüksek oranda kadın (yüzde 67 ila 78) katılımcı içeren çalışmalara kıyasla bu çalışmanın etkinlik sonuçlarını azaltmış olabileceğini belirtiyoruz. 

^3,4,24Retatrutid alan katılımcılar arasında görülen kilo kayıplarına, bel çevresi, sistolik ve diyastolik kan basıncı, glikozile hemoglobin, açlık glukozu, insülin ve lipid düzeyleri (HDL kolesterol hariç) dahil olmak üzere kardiyometabolik ölçümlerde iyileşmeler eşlik etti. Ayrıca, başlangıçta prediyabeti olan katılımcıların %72’si retatrutid tedavisiyle normoglisemiye geri döndü. Bu gözlemlere katkıda bulunan çeşitli faktörler arasında, önemli ölçüde kilo kaybı, GIP ve GLP-1’e göre GCG için reseptör aktivasyon oranı ve glukagonun tarihsel olarak araştırılan hipoglisemiye karşı düzenleyici yanıtın ötesindeki fizyolojik rolü (yani, protein alımına yanıt olarak glukagon salgılanması, 

²⁵ öğün büyüklüğünde azalma 

²⁶ ve enerji harcamasında artış 

^27,28 ) yer almaktadır. Retatrutid ile düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyesinde yaklaşık %20’lik azalma, glukagon agonizminin PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9) degradasyonuna olan etkilerini yansıtabilir. 

²⁹ Devam eden çalışmalar, obezitenin yüksek etkili farmakoterapötiklerle tedavi edilmesinin kardiyovasküler olaylarda azalmaya yol açıp açmadığını araştırmaktadır. 

^30,31Retatrutidin güvenlik profili, tip 2 diyabetli kişilerde bildirilen faz 1 bulgularıyla tutarlıydı¹³ 

^ve tip 2 diyabet veya obezite tedavisinde GLP-1 veya GIP-GLP-1 bazlı tedavilerinkine benzerdi³, 

^⁴ . En sık bildirilen yan etkiler, çoğunlukla hafif ila orta şiddette geçici gastrointestinal olaylardı ve bunlar esas olarak doz artırımı sırasında ortaya çıktı. Bu yan etkilerin sıklığı, diğer doz gruplarına göre 8 mg ve 12 mg doz gruplarında daha yüksekti ve başlangıç ​​dozu 4 mg olan katılımcılarda, başlangıç ​​dozu 2 mg olanlara göre daha yüksekti. Faz 3 çalışmaları için doz artırım şemasının daha da iyileştirilmesi, yan etki profilini iyileştirebilir. Glukagon ve GLP-1, kalpte pozitif kronotropik ve inotropik etkiler gösterebilir. 

^32,33 Kalp atış hızı, retatrutid tedavisiyle doza bağlı olarak artmış, 24. haftada zirveye ulaşmış, ardından 36 ve 48. haftalarda düşüş göstermiştir; artışlar, GLP-1 reseptör agonistleri için bildirilenlere benzerdi. 

³³ Cilt duyusunda değişiklik veya artış vakaları hafif ila orta şiddetteydi ve tedavinin kesilmesine yol açmadı; bu olayların kilo kaybının büyüklüğü veya hızıyla ilişkili olmadığı görülmüştür.Bu çalışmanın güçlü yönleri arasında, 48 haftaya kadar tedavi sonuçlarını sağlayan uzun süreli faz 2 tasarımı; çalışma popülasyonunda erkek ve kadınların yaklaşık olarak eşit oranlarda bulunması; kardiyovasküler risk ölçütleri üzerindeki tedavi etkilerinin incelenmesine olanak tanıyan yeterli örneklem büyüklüğü; ve katılımcıların %35’inin Hispanik veya Latin kökenli olması yer almaktadır. Çalışmanın sınırlamaları arasında örneklemin ırksal ve coğrafi homojenliği (sadece Amerika Birleşik Devletleri ve çoğunluğu Beyaz) bulunmaktadır. Katılımcıların sadece %4’ünün aşırı kilolu (bu çalışmada, BMI 27 ila <30) ve obeziteyle ilişkili bir rahatsızlığı olması nedeniyle, sonuçlar bu popülasyona genelleştirilemeyebilir.Bu faz 2 çalışmasında, haftada bir kez uygulanan retatrutid tedavisi, 24 ve 48. haftalarda doz bağımlı etkinlik göstererek önemli ölçüde kilo kaybına yol açmıştır. Sonuçlar, obezite tedavisinde retatrutidin etkinliği ve güvenliği hakkında bilgi edinmek için planlanan faz 3 çalışmasında daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.

Notlar

Bu makale 26 Haziran 2023 tarihinde NEJM.org adresinde yayınlanmıştır.Yazarlar tarafından sağlanan veri 

paylaşım bildirisi, bu makalenin tam metniyle birlikte NEJM.org adresinde mevcuttur.

Eli Lilly’nin desteğiyle .

Yazarlar tarafından sağlanan açıklama formlarına, bu makalenin tam metniyle birlikte NEJM.org adresinden ulaşılabilir.Çalışmaya katılan katılımcılara, onlarla ilgilenen araştırmacılara ve çalışma koordinatörlerine ve Eli Lilly’nin aşağıdaki çalışanlarına teşekkür ederiz: Protokol geliştirme katkılarından dolayı Bram Brouwers ve Melissa Thomas, tıbbi izleme konusunda yardımlarından dolayı Nanette Schloot, tıbbi izleme ve sunulan makalenin eleştirel incelemesi konusunda yardımlarından dolayı Charlie Harris, sunulan makalenin eleştirel incelemesi için Nadia Ahmad, Kieren Mather ve Elizabeth Eby ve sunulan makaleye tıbbi yazım ve editörlük yardımı için Ciara O’Neill.