Retatrutid – Obezite Farmakoterapisinde Çığır Açan Bir İlaç

ile Vasiliki Katsi*,Georgios Koutsopoulos,Christos Fragoulis,Kyriakos DimitriadisVeKonstantinos Tsioufis1. Kardiyoloji Kliniği, Atina Ulusal ve Kapodistrian Üniversitesi, 11527 Atina, Yunanistan

*Yazışmaların gönderileceği yazar.

Biyomoleküller 2025 , 

15 (6), 796; 

Gönderim tarihi: 25 Nisan 2025 / 

Güncellenme tarihi: 26 Mayıs 2025 / 

Kabul tarihi: 28 Mayıs 2025 / 

Yayınlanma tarihi: 30 Mayıs 2025

(Bu makale , “Diyabet, Aşırı Kilo ve Obezite: Moleküler Mekanizmalardan Tedavi Stratejilerine ” başlıklı özel sayıya aittir .)

Soyut

Obezite ve tip 2 diyabet (T2DM), önemli morbidite ve mortaliteye sahip küresel sağlık krizleridir. Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1), glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) ve glukagon reseptörlerini hedefleyen yeni bir üçlü reseptör agonisti olan retatrutid, obezite ve T2DM farmakoterapisinde çığır açan bir gelişmeyi temsil etmektedir. Bu derleme, retatrutidin mekanizmalarını, etkinliğini ve güvenlik profilini vurgulayarak, preklinik ve klinik çalışmalardan elde edilen bulguları sentezlemektedir. Retatrutidin benzersiz moleküler yapısı, GLP-1, GIP ve glukagon reseptörlerinin güçlü aktivasyonunu sağlayarak önemli kilo kaybına, iyileştirilmiş glisemik kontrole ve olumlu metabolik sonuçlara yol açmaktadır. Hayvan çalışmaları, retatrutidin mide boşalmasını geciktirme, gıda alımını azaltma ve kilo kaybını teşvik etme yeteneğini, diğer inkretin bazlı tedavilere kıyasla üstün etkinlik ile göstermektedir. Faz I ve II klinik çalışmalar bu bulguları doğrulamakta ve doza bağlı kilo kaybı, glikozile hemoglobin (HbA1c) seviyelerinde azalma ve karaciğer yağlanması ile diyabetik böbrek hastalığında iyileşmeler göstermektedir. Yaygın yan etkiler öncelikle gastrointestinaldir ve doza bağlıdır. TRIUMPH çalışmaları gibi devam eden Faz III çalışmaları, retatrutidin çeşitli hasta popülasyonlarında uzun vadeli güvenliğini ve etkinliğini daha ayrıntılı olarak değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Retatrutid büyük umut vaat ederken, maliyet ve BMI düşüşünün ötesindeki kilo kaybının kalitesi ile ilgili hususlar daha fazla araştırma gerektirmektedir. Retatrutid, obezite ve tip 2 diyabet tedavisinde yeni bir çağı müjdeleyerek, hasta sonuçlarında iyileşme umudu sunmaktadır.Anahtar kelimeler:

retatrutid ; 

obezite ; 

inkretinler ; 

tip 2 diyabetes mellitus

1. Giriş

Obezite, yaygınlığı ve halk sağlığı üzerindeki önemli etkisi nedeniyle sıklıkla pandemi olarak adlandırılan, acil bir küresel sağlık krizi olarak ortaya çıkmıştır. Dünya çapında her yıl yaklaşık 3,4 milyon ölüme neden olduğu tahmin edilmektedir ve bu da ölüm oranlarına önemli bir katkıda bulunan ciddi bir faktör olduğunu vurgulamaktadır [ 

1 ]. Klinik olarak, vücutta aşırı yağ dokusu birikimi ile karakterize edilir ve resmi olarak vücut kitle indeksi (VKİ) ≥30 kg/m 

2 olarak tanımlanır . Hastaları hem psikolojik hem de fiziksel düzeyde etkileyebilir; aşırı kilolu ve obez kişilerin diyabet, kardiyovasküler hastalık, kanser ve erken ölüm riski altında olduğu bulunmuştur [ 

2 ]. Bu durum, yaşam beklentisi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir ve 40 yaşında yaşam beklentisinin 7 yıl azaldığı gösterilmiştir [ 

3 ]. Buna ek olarak, 2030 yılına kadar aşırı kilolu ve obez yetişkinlerin sayısının sırasıyla 1,35 milyar ve 573 milyon olacağı tahmin edilmektedir [ 

4 ].Obezite ile birlikte görülen tip 2 diyabetes mellitus (T2DM), bireysel sağlık için önemli bir tehdit ve dünyanın finansal sağlık politikası üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Glukoz homeostazı ve insülin duyarlılığının bir bozukluğu olarak tanımlanan bu durum, öncelikle kontrolsüz hiperglisemi tarafından tetiklenir ve çok sayıda mikrovasküler (diyabetik retinopati, diyabetik nefropati ve diyabetik nöropati gibi) ve makrovasküler komplikasyondan (diyabetik ayak sendromu, serebrovasküler olaylar ve miyokard enfarktüsü gibi) sorumludur [ 

5 ]. T2DM varlığı ayrıca çeşitli kanserlere (karaciğer, safra yolları, pankreas, mide, kolorektal, böbrek, mesane, meme ve endometriyum gibi) ve enfeksiyonlara (solunum yolu, idrar yolu ve deri ve yumuşak doku enfeksiyonları gibi) yatkınlığı artırır [ 

6 ].Bu ikisi arasındaki sıkı etkileşim birçok hastada yaygın bir bulgudur ve birçok metabolik yol, yakın patofizyolojik bağlantılarını göstermektedir. Örneğin, diyabetli hastalar arasında metabolik disfonksiyonla ilişkili steatotik karaciğer hastalığının (MASLD) ve metabolik disfonksiyonla ilişkili steatohepatitin (MASH) küresel prevalansının sırasıyla %65,33 ve %66,44 olduğu tahmin edilmektedir [ 

7 ].Sağlıksız beslenme ve hareketsiz yaşam tarzları, obezite, tip 2 diyabet ve metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığının (MAFLD) artan küresel yüküne katkıda bulunan temel yatkınlık faktörleridir. Batı diyet modelinin ayırt edici özellikleri olan doymuş yağlar, rafine karbonhidratlar ve ultra işlenmiş gıdalar açısından zengin diyetler, sürekli olarak aşırı yağlanma, insülin direnci ve kronik sistemik inflamasyonla ilişkilendirilmiştir [ 

8 ]. Bu durumlar, hem tip 2 diyabetin hem de MAFLD’nin patogenezinde merkezi bir rol oynar ve daha geniş metabolik sendromun kritik bir bileşenini oluşturur. Ek olarak, uzun süreli fiziksel hareketsizlik, vücut ağırlığından bağımsız olarak metabolik esnekliği azaltarak ve insülin duyarlılığını bozarak bu riskleri daha da artırır [ 

9 ]. Kötü beslenme kalitesi ve egzersiz eksikliğinin sinerjik etkisi, metabolik bozuklukların gelişmesi ve ilerlemesi için verimli bir zemin oluşturur.Yaşam tarzı değişikliği yoluyla müdahale, ilk basamak tedavi stratejisi olmaya devam etmektedir. Özellikle, meyve, sebze, tam tahıllar, zeytinyağı ve yağsız proteinler açısından zengin bir beslenme modeli olan Akdeniz diyetine uyumun, MAFLD’li hastalarda hepatik steatoz ve insülin direncinde önemli iyileşmeler gösterdiği kanıtlanmıştır [ 

10 ]. Ayrıca, hem aerobik hem de direnç antrenmanını içeren yapılandırılmış egzersiz rejimlerinin karaciğer yağ içeriğini azalttığı ve glisemik kontrolü iyileştirdiği gösterilmiştir [ 

11 ]. Bununla birlikte, yaşam tarzı değişikliklerinin iyi belgelenmiş faydalarına rağmen, uzun vadeli uyumu sürdürmek birçok birey için bir zorluk olmaya devam etmekte ve genellikle multidisipliner destek ve uzun vadeli davranış değişikliği stratejileri gerektirmektedir. Gerektiğinde, bu birbiriyle ilişkili durumların etkili bir şekilde önlenmesi ve yönetimi için farmakolojik müdahaleler gereklidir.Çok sayıda farmakolojik tedavi, bu zararlı bağlantıları bozmayı amaçlamaktadır ve bunların önemli bir kısmı inkretin hormonal yollarına ve iştah düzenlemesine odaklanmaktadır. En yaygın üç inkretin peptit hormonu Glukagon Benzeri Peptit (GLP-1), Glikoz Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit (GIP) ve Glukagondur. 2005 yılında klinik olarak onaylanan ilk agonist olan eksenatid gibi GLP-1 reseptör agonistlerinin ortaya çıkışı, bu moleküllerin kapsamlı bir şekilde araştırılmasının yolunu açmıştır [ 

12 ]. Kısa süre sonra, liraglutid, dulaglutid ve semaglutid gibi diğer moleküller ortaya çıkmış ve haftada bir kez dozlama imkanı sunmuştur. Bu ilaçlar, daha etkili glikoz kontrolü sağlamanın ve kayda değer kilo kaybı sunmanın ötesinde, önemli olumsuz kardiyovasküler etkiler, kalp yetmezliği, böbrek hastalığı ve kardiyovasküler ölüm oranlarında azalma sağlamıştır [ 

13 , 

14 , 

15 ]. Bu umut verici sonuçlar, GIP ve GLP-1 reseptör agonisti olan tirzepatid’in en öne çıkanı olduğu ilk çift agonistlerin geliştirilmesine yol açtı. Tirzepatid, plaseboya kıyasla glikozile hemoglobin A1c (HbA1c) seviyelerinde ve vücut ağırlığında önemli düşüşler sağladı. Ek olarak, tirzepatid’in T2DM’li kişilerde GLP-1 agonisti semaglutid’e kıyasla daha belirgin bir etkiye sahip olduğu bulundu. Gastrointestinal (GI) yan etkilerin görülme sıklığı plaseboya kıyasla artmıştır; ancak ne tirzepatid ne de semaglutid ciddi yan etkiler veya şiddetli hipoglisemi riskini artırmamıştır [ 

16 ].Üçlü reseptör agonisti olan ve türünün ilk örneği olan retatrutid, obezite ve tip 2 diyabet farmakoterapisinde devrim yaratmayı hedefliyor. Bu çığır açan ilacın, mevcut farmakoterapilere kıyasla hem vücut ağırlığında hem de HbA1c seviyelerinde daha belirgin düşüşler sağlayarak tedavi sonuçlarını iyileştirdiği gösterilmiştir.

2. Malzemeler ve Yöntemler

Yeni ortaya çıkan retatrutid ilacının tip 2 diyabet ve obezite farmakoterapisi üzerindeki potansiyel etkisini incelemek amacıyla literatür taraması yapılmıştır. Arama, Medline’da “retatrutid”, “T2DM”, “obezite” ve “yeni farmakoterapi” anahtar kelimeleri ve mantıksal operatörler (VE veya VEYA) kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Sadece 2005 yılından itibaren İngilizce olarak yayınlanan makaleler dahil edilmiş olup, en son arama Nisan 2025’te yapılmıştır.

3. Hedeflenen Moleküller

3.1. Glukagon Benzeri Peptit (GLP-1)

GLP-1, esas olarak yemeklere yanıt olarak bağırsak yolundan salgılanan bir inkretin hormonudur. İnce bağırsak L hücreleri, proglukagon geninden üretiminden sorumludur [ 

17 ]. Bu molekülün üretiminin ayrıca pankreas α hücrelerinde ve merkezi sinir sisteminde, nucleus tractus solitarius ve mikroglia gibi bölgelerde de gerçekleştiği gösterilmiştir [ 

18 ]. Esas olarak, insülin salınımını uyaran, glukagon salgısını azaltan, besin alımını azaltan ve mide ve bağırsak hareketliliğini etkileyerek mide boşalmasını (GE) geciktiren bir reseptörü aktive ederek etki eder [ 

19 ]. GLP-1 reseptörleri, pankreas, mide mukozası, böbrek, akciğer, kalp, deri, bağışıklık hücreleri ve beyin gibi çeşitli dokularda bulunabilir. Bunlar, aktive edildiklerinde siklik adenozin monofosfat (cAMP) oluşumunu ve ardından protein kinaz A yollarının aktivasyonunu uyaran 463 amino asitlik heptahelikal G proteinine bağlı reseptörlerdir [ 

20 ].Özellikle merkezi sinir sistemiyle ilgili olarak, hipotalamus, amigdala, nükleus akumbens, paraventriküler nükleus, ventral tegmental alan, lokus coeruleus ve beyin sapı gibi ödülle ilgili bölgelerde GLP-1 reseptörlerinin ekspresyonu [ 

21 ], ödül öğrenimi ile depresyon gibi hastalıklarda anhedoni gibi semptomlar arasında olası bir ilişkiyi düşündürebilir. Bununla birlikte, bu tanının çok faktörlü ve poligenik doğası, kesin bir sonuca varmadan önce daha fazla araştırma gerektirmektedir [ 

22 ]. GLP-1 aktivasyonunun ayrıca makrofaj aktivitesini azaltarak iltihabı azalttığı da gösterilmiştir [ 

23 ]. Tokluk ve besin alımı üzerindeki etkileri, sağlıklı bireylerin yanı sıra obez ve diyabetik hastalarda da bulunmuştur [ 

24 ].

3.2. Glikoz Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit (GIP)

Bağırsak K hücrelerinden de salgılanan GIP, çoğunlukla yemek sonrası salgılanan bir proteindir [ 

25 ]. 153 amino asitlik bir öncülün proteolizinden sonra oluşan 42 amino asitten oluşur. GIP reseptörleri, sırasıyla 466 ve 493 amino asitten oluşan iki izoform halinde bulunur ve aktive edildiklerinde hücre içi kalsiyum ve araşidonik asitte artış gösterirler. Aktivasyonları ayrıca adenilil siklaz aktivasyonu ile de ilişkilidir. Başta pankreas β hücreleri ve ikincil olarak yağ ve sinir dokusu olmak üzere birden fazla dokuda ifade edilen bu reseptörler üzerinde etki ederek, GIP hem normoglisemik hem de hiperglisemik durumlarda glikojen salgılanmasını uyarır. Ayrıca, GE üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olarak ve pankreastan insülin salınımını sağlayarak iştahı azaltır ve GLP-1 ile birlikte çalışır [ 

26 ]. Bununla birlikte, glukagon salınımı söz konusu olduğunda, salınımını artırarak GLP-1’in aksine etki eder. Ayrıca, MAPK (hücre dışı sinyal düzenleyici kinazlar 1 ve 2 [ERK 1/2]) ve protein kinaz B gibi büyüme faktörüne bağlı yolların GIP aktivasyonundan etkilendiği bulunmuştur [ 

20 ]. GIP’nin yağ dokusuyla ilgili etkileri de açıklanmıştır; adipogenezi uyardığı, lipolizi inhibe ettiği ve de novo lipogenezi uyardığı gösterilmiştir [ 

27 ]. Ek olarak, GIP’nin kemik üzerinde doğrudan bir etkisi olduğu ve osteoblast aktivitesini indüklediği gösterilmiştir [ 

28 ].

3.3. Glukagon

Son olarak, 180 amino asitten oluşan öncü pro-glukagon molekülünden oluşan glukagon, çoğunlukla pankreas α hücrelerinde bulunan bir hormondur [ 

19 ]. İnce bağırsakta üretimi de tanımlanmıştır [ 

28 ]. 1921’deki keşfinden sonra, tip 2 diyabetin patofizyolojisine katkısı, antidiyabetik ilaçlarda ve metabolik hastalıkların incelenmesinde yeni bir çağ açmıştır. 29 amino asitten oluşur [ 

29 ] ve geni 2. kromozomda bulunur [ 

30 ]. Glukagon reseptörleri esas olarak karaciğer hepatositlerinde ve böbreklerde bulunur. Kalp, pankreas, yağ dokusu ve gastrointestinal sistem gibi diğer dokularda da daha az ekspresyon tanımlanmıştır. Glukagon reseptörleri, uyarıldığında hücre içi cAMP ve kalsiyumda artışa yol açan ve daha sonra protein kinaz A yolunu aktive eden G proteinine bağlı reseptörlerdir [ 

31 , 

32 ]. Salınımının ana nedeni düşük kan şekeri seviyeleridir ve glukagon reseptörleri birçok dokuda bulunur, en yaygın yeri ise hepatositlerdir. Glukagon, karaciğerde glukoneogenez ve glikojenolizi sağlarken glikogenezi bloke eder. Bu etkiler yüksek kan şekeri seviyelerine yol açar. Glukagon ayrıca GI hareketliliğini azaltır [ 

33 ] ve yağ dokusuna etki ederek lipogenezi azaltır ve lipolizi indükler, bu da esterleşmemiş yağ asitleri ve keton cisimlerinin üretiminin artmasına yol açar. Glukagonun ayrıca hayvan modellerinde kahverengi yağ dokusunu etkilediği, termogenezi ve enerji harcamasını indüklediği bulunmuştur. Bununla birlikte, insan deneyleri enerji harcaması üzerinde mütevazı bir etkiden fazlasını kanıtlamamış ve klinik öneme ulaşmamıştır [ 

28 ].

4. Retatrutidin Genel Yönleri

Moleküler Yapı—Farmakoloji

Daha önce bahsedilen tüm molekülleri hedef alan umut vadeden yeni bir terapi, üçlü reseptör agonisti retatrutiddir. Retatrutid, GLP-1, GIP ve glukagon reseptörlerinin agonisti olarak işlev gören sentetik bir peptittir ( 

Şekil 1 ). Retatrutidin mühendisliği, bu reseptörlere benzersiz bir şekilde bağlanmasına olanak tanır [ 

34 ].

Biyomoleküller 15 00796 g001

Şekil 1. Retatrutidin etki mekanizmaları.Retatrutid, reseptörün transmembran alanından N-terminal segmentiyle geçmesine olanak tanıyan tek bir sürekli sarmal yapıda gelişir. C-terminal segmenti, ekstraselüler alanın N-terminal α-heliksi, GLP-1 reseptörünün transmembran heliks 1’inin ekstraselüler ucu ve GIP reseptörünün ekstraselüler döngü 1’i ile etkileşimlere katılır. Bu molekül, insan GIP reseptöründe daha güçlü (EC 

50 : 0,0643 nM) ve GLP-1 (EC 

50 : 0,775 nM) ve glukagon (EC 

50 : 5,79 nM) reseptörlerinde daha az güçlüdür [ 

35 ]. Doza bağımlı bir etkiye sahiptir ve mide boşalmasında azalmaya neden olurken, 6 günlük yarı ömrüyle çoğunlukla haftalık olarak kullanılabilir. Retatrutid çoğunlukla hepatik metabolizma gösterir ancak sitokrom P450 enzimleri ile etkileşime girmez [ 

36 ].Etkileri önemli ölçüde kilo kaybına ve HbA1c seviyelerinde düşüşe yol açar [ 

37 ]. En sık görülen yan etkiler bulantı, ishal, kusma ve kabızlıktır. Bununla birlikte, bunlar tedavinin kesilmesine yol açan nadir olmayan olaylara neden olmuş ve şiddetleri açıkça daha yüksek dozlarla bağlantılı olmuştur. Pratik çalışmalar, GLP-1RA’ların kesilme oranlarının ilk yıl içinde %20 ile %50 arasında olabileceğini ve hastaların genellikle klinik çalışmalarda test edilenlere kıyasla önemli ölçüde daha düşük dozlar kullandığını göstermektedir [ 

38 ]. Daha az yaygın yan etkiler arasında alanin aminotransferaz (ALT) seviyelerinde geçici bir artış, kalp atış hızında artış ve ciltte hiperestezi yer almaktadır [ 

39 ].

5. Hayvan Çalışmalarından Elde Edilen Bulgular

Son yıllarda retatrutid, hatırı sayılır sayıda hayvan ve klinik çalışmaya konu olmuştur ( 

Tablo 1 ).

Tablo 1. Retatrutid ile ilgili temel çalışmaların kısa özeti.

Gecikmiş GE’nin glukagon üzerinde etkili olan kilo düşürücü ilaçların önemli bir etkisi olması nedeniyle, Urva ve ark. retatrutidin etkisini, diğer seçici GLP-1 reseptör antagonistleriyle karşılaştırarak hayvan modelleri üzerinde araştırmayı denediler [ 

40 ]. C57/B16 erkek obez fareler (Jackson) tek tek barındırıldı ve standart bir diyetle (TD95217; Teklad) ve sınırsız su ile beslendi; akut GE değerlendirmesinden 16 saat önce fareler gece boyunca aç bırakıldı ve subkutan olarak ya taşıyıcı madde (10 mL/kg; 40 mM Tris pH 8), uzun etkili glukagon reseptör agonisti, semaglutid, retatrutid veya kombine semaglutid ve uzun etkili glukagon reseptör agonisti uygulandı. Farelere oral gavaj yoluyla 0,5 mL yarı sıvı verildi ve daha sonra GE değerlendirildi. Araç, semaglutid, uzun etkili glukagon reseptör agonisti, retatrutid veya semaglutid ve uzun etkili glukagon reseptör agonistinin kombinasyonu ile kronik (10 gün boyunca günlük) tedavi sonrasında GE gecikmesi, vücut ağırlığı ve gıda alımı da değerlendirildi. Retatrutid, semaglutid gibi, farelerde doza bağımlı bir şekilde GE gecikmesi sağladı. Bunların ikili kombinasyonu, retatrutidin tek başına kullanımından istatistiksel olarak farklılık göstermedi. 10 nmol/kg retatrutid, diğer kombinasyonlardan daha büyük bir ağırlık düşüşüne neden oldu. Ayrıca, retatrutid gıda alımında en büyük azalmayı gösterdi ve 10 günlük kronik tedavi, tanımlanan etkileri azalttı. Bununla birlikte, çalışmanın bazı sınırlamaları vardır. Çalışmada kullanılan yöntem, radyoaktif izleyiciler içeren altın standart sintigrafi değildir ve araştırmacılar salgıya dayalı hatayı dikkate almamıştır [ 

40 ].Ma ve diğerleri tarafından yapılan bir başka çalışma, retatrutid, liraglutid ve tirzepatidin db/db farelerdeki diyabetik böbrek hastalığı üzerindeki etkilerini karşılaştırmayı amaçlamıştır [ 

41 ]. Yedi haftalık erkek C57BL/KSJ diyabetik db/db ve db/m fareler, 12 saatlik ışık/karanlık döngüsü altında, 21 ± 2 °C ortam sıcaklığı ve %45 ± 10 nemde barındırılmıştır. 8 haftalıkken fareler rastgele 5 gruba (her biri n = 6) ayrılmıştır: db/m, db/db, db/db + Lira, db/db + Tirz ve db/db + Reta. Her tedavi grubu, her kafeste üç fare bulunan iki kafese ayrılmıştır. db/db + Lira, db/db + Tirz ve db/db + Reta gruplarındaki farelere sırasıyla 10 hafta boyunca günlük olarak 10 nmol/kg liraglutid, tirzepatid ve retatrutid subkutan enjeksiyonu yapıldı. db/m ve db/db gruplarına ise aynı süre boyunca eşit miktarda fizyolojik serum intraperitoneal olarak verildi. İlaç dozu, çalışma süresi boyunca farelerin ağırlığındaki değişikliklere göre haftalık olarak ayarlandı. Haftalık olarak, açlık kan şekeri (FBG) seviyelerini değerlendirmek için bir glukometre kullanıldı. HbA1c değerleri deneyin başında ve sonunda ölçüldü. 10 haftalık bir sürenin ardından, metabolik kafeslerde ayrı ayrı barındırılan farelerden 24 saatlik bir süre boyunca idrar örnekleri toplandı, ardından idrar hacimleri kaydedildi ve daha sonraki analizler için -80 °C’de saklandı. Daha sonra fareler anestezi altına alındı ​​ve intraorbital venöz pleksustan kan örnekleri alındı. Deneyin tamamlanmasının ardından histopatolojik analiz yapıldı ve ardından immünohistokimyasal boyama gerçekleştirildi. Deneyin sonunda, db/db + Reta grubundaki farelerin ağırlığı azaldı ve 10. haftada, db/db + Reta grubu farelerinde vücut ağırlığı ve gıda alımı en düşük seviyedeydi, bunu sırasıyla db/db + Tirz grubu ve db/db + Lira grubu izledi ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Bu bulgular, her üç ilacın da gıda alımını azaltmada ve kilo kaybını teşvik etmede etkili olduğunu, retatrutidin ise en önemli etkiyi gösterdiğini güçlü bir şekilde göstermektedir. HbA1c seviyeleri açısından, retatrutid, db/db grubuna göre daha düşük seviyeler gösterdi. Ek olarak, db/db + Reta grubu, alanin aminotransferaz, aspartat aminotransferaz, toplam kolesterol, trigliserit ve düşük yoğunluklu lipoprotein seviyelerini düşürmede üstün etkinlik gösterdi. Son olarak, immünohistokimyasal analizden sonra, retatrutid, tirzepatid ve liraglutide kıyasla daha düşük düzeyde inflamatuar ve fibrotik medyatörler sergiledi ve bu da diyabetik böbrek hastalığının tedavisinde potansiyelini vurguladı.Son olarak, Jall ve ark., glukoz toleransının artması, vücut ağırlığının ve yağ kütlesinin azalması ve daha iyi lipid profilleri ile sonuçlanan, böylece hepatik steatozun çözülmesine yardımcı olan dişi farelerde steatohepatitin tersine çevrilmesini gösterdi [ 

42 ]. Sekiz haftalık hem dişi hem de erkek C57BL/6J farelere yağ ve şeker açısından zengin bir diyet uygulandı. İki cinsiyet arasındaki obezite ilerlemesindeki farklılıklar nedeniyle, başka bir erkek C57BL/6J fare kohortu, 30 haftalıkken normal diyetten yüksek yağlı, yüksek şekerli bir diyete geçirildi. Fareler 23 ± 1 °C sıcaklıkta, sabit nemde ve 12 saatlik aydınlık-karanlık döngüsünde tutuldu. 38 haftalık olduktan sonra, fareler üç kohort içinde rastgele dağıtıldı ve vücut kompozisyonuna göre eşit olarak dağıtıldı. Farelere deri altına üçlü agonist enjekte edildi ve hemen ardından 4 saatlik bir süre boyunca aç bırakıldı. Daha sonra, formalinle sabitlenmiş karaciğer örnekleri toplandı. Histolojik analiz, araçla tedavi edilen dişi ve erkek farelerin sırasıyla %88,9 ve %62,5’inde kesin steatohepatit tanısı konulduğunu gösterdi. Üçlü agonistin uygulanması, steatohepatitin doz bağımlı bir şekilde iyileşmesine yol açtı ve bazı dişi farelerde tamamen iyileşme görüldü.

6. İnsan Araştırmalarından Elde Edilen Bulgular

6.1. Faz I Klinik Çalışmaları

Singapur’da Coksun ve arkadaşları, retatrutidin güvenliğini ve farmakokinetik profilini değerlendirmek için bir faz 1 çalışması yürüttüler [ 

35 ]. Çalışmaya 47 sağlıklı birey katıldı ve bunlardan 45’i en az bir doz aldı. Maksimum konsantrasyona dozlamadan sonra 12-72 saat içinde ulaşıldı. Ortalama yarı ömür yaklaşık 6 gündü. Plasebo ile karşılaştırıldığında, retatrutid bazal açlık glukoz seviyelerinde benzer değişiklikler sağladı. 4,5 ve 6 mg dozlamadan sonra, ortalama açlık glukagon seviyeleri dozlamadan 24 saat sonra başlayarak 15. güne kadar azaldı. Retatrutid, 0,1 mg dozu hariç tüm doz seviyelerinde ortalama vücut ağırlığında azalma sağladı. Ağırlıktaki azalma, 3-6 mg doz seviyelerinde en yüksek seviyedeydi. Çalışmada en sık görülen tedaviyle ilişkili yan etkiler, kusma, karın şişkinliği ve bulantı gibi gastrointestinal bozukluklardı, ancak çoğunlukla hafif şiddetteydi.Hayvan çalışmaları sonrasında Urva ve arkadaşları, tip 2 diyabetli hastalarda faz 1b, çoklu artan doz çalışması tasarladılar [ 

40 ]. Bu hastalar haftada bir kez retatrutid (0,5, 1,5, 3, 3/6 ve 3/6/9/12 mg doz gruplarında), plasebo veya 1,5 mg dulaglutid aldılar. 0,5, 1,5 ve 3 mg retatrutid 12 hafta boyunca uygulandı. 3/6 mg grubu, 1-4. haftalarda 3 mg ve 5-12. haftalarda 6 mg retatrutid aldı. Son olarak, 3/6/9/12 mg grubu ilk iki hafta 3 mg, 3-4. haftalarda 6 mg, 5-8. haftalarda 9 mg ve 9-12. haftalarda 12 mg aldı. Mide boşalması, tedaviden 2 gün önce ve 2., 30. ve 79. günlerdeki dozdan 24 saat sonra değerlendirildi. Özetle, katılımcıların 72’si ilacın en az 1 dozunu alırken, 43’ü çalışmayı tamamladı. Çalışmanın ortalama yaşı 58,4 ± 7,4 yıl, ortalama BMI 32,1 ± 5,1 kg/m², HbA1c %8,66 ± 0,92 idi 

[ 43 

] . GE üzerindeki en büyük etki ilk retatrutid dozundan sonra bulundu, ancak doz artırımına rağmen sonraki dozlarda daha düşüktü.

6.2. Faz II Klinik Çalışmaları

Faz II çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada, Jastreboff ve ark. BMI ≥ 30 kg/m² olan veya BMI’si 27–30 kg/m² olan ve eşlik eden kilo ile ilgili bir rahatsızlığı bulunan hastalara toplam 48 hafta boyunca 8 mg’a kadar dozlarda retatrutid uyguladı 

[ 39 

] . 

Çalışmanın birincil sonlanım noktası, başlangıçtan 24 haftalık tedaviye kadar vücut ağırlığındaki yüzde değişimdi. İkincil sonlanım noktaları ise başlangıçtan 48 haftaya kadar vücut ağırlığındaki yüzde değişim ve ≥%5, ≥%10 ve ≥%15 oranında kilo kaybının varlığıydı. Toplamda 338 yetişkin çalışmaya dahil edildi. Retatrutid gruplarında 24. haftada vücut ağırlığındaki en küçük kareler ortalama yüzdesel değişim, 1 mg grubunda %-7,2 ve 12 mg grubunda %-17,5’e kadar çıkarken, plasebo grubunda %-1,6 olarak gözlemlenmiştir. Ayrıca, 48. haftada aynı yüzdeler 1 mg grubunda %-8,7, 12 mg grubunda %-24,2 ve plasebo grubunda %-2,1 olmuştur. 48. haftada, 12 mg retatrutid alanların %100’ünde, %93’ünde ve %83’ünde, plasebo alanların ise %27’sinde, %9’unda ve %2’sinde sırasıyla ≥%5, ≥%10 ve ≥%15 oranında kilo kaybı meydana gelmiştir. En sık görülen yan etkiler de gastrointestinal ve dozla ilişkiliydi ve daha düşük bir başlangıç ​​dozuyla (4 mg yerine 2 mg) kısmen hafifletildi. Bu nedenle, obez yetişkinlerde 48 haftalık retatrutid tedavisi vücut ağırlığında önemli azalmalara yol açtı.Benzer şekilde, Rosenstock ve ark. [ 

37 ], tip 2 diyabetli, HbA1c’si %7,0-10,5 ve BMI’si 25-50 kg/m 

2 olan 18-75 yaş arası yetişkinlerin dahil edilebildiği randomize, çift kör, faz 2 bir çalışma yürüttüler. Katılımcılar, taramadan en az 3 ay önce sadece diyet ve egzersizle veya sabit bir metformin dozuyla tedavi edildiler. Ayrıca, haftada bir kez plasebo, 1,5 mg dulaglutid veya 0,5 mg, 4 mg (başlangıç ​​dozu 2 mg), 4 mg (artırma yok), 8 mg (başlangıç ​​dozu 2 mg), 8 mg (başlangıç ​​dozu 4 mg) veya 12 mg (başlangıç ​​dozu 2 mg) retatrutid idame dozları almak üzere rastgele atandılar. Birincil sonlanım noktası, başlangıçtan 24. haftaya kadar HbA1c’deki değişim; ikincil sonlanım noktaları ise 36. haftadaki HbA1c ve vücut ağırlığındaki değişimleri içeriyordu. 24. haftada, retatrutid ile başlangıçtan itibaren HbA1c’deki en küçük kareler ortalama değişimleri, 0,5 mg grubu için -0,43%, 4 mg doz artırma grubu için -1,39%, 4 mg grubu için -1,30%, 8 mg yavaş doz artırma grubu için -1,99%, 8 mg hızlı doz artırma grubu için -1,88% ve 12 mg doz artırma grubu için -2,02% iken, plasebo grubu için -0,01% ve 1,5 mg dulaglutid grubu için -1,41% idi. Retatrutid ile HbA1c düşüşleri , 0,5 mg grubu hariç tüm gruplarda plaseboya göre anlamlı derecede daha fazlaydı ( 

p < 0,0001) ve 8 mg yavaş doz artırma grubunda ( 

p = 0,0019) ve 12 mg doz artırma grubunda ( 

p = 0,0002) 1,5 mg dulaglutid’e göre daha fazlaydı. Bulgular 36. haftada da devam etti. Vücut ağırlığı, 36. haftada retatrutid ile doza bağlı olarak azaldı; 12 mg doz artırma grubunda %16,94’e kadar düşüş gözlemlenirken, plasebo ile bu oran %3,00 ve 1,5 mg dulaglutid ile %2,02 idi. Retatrutidin, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolde klinik olarak anlamlı iyileşmeler ve vücut ağırlığında etkileyici düşüşler sağladığı ve nispeten güvenli olduğu açıkça görüldü.

Sanyal ve ark. [ 44 ] tarafından yapılan bir diğer faz II çalışması, retatrutidin karaciğer steatozu üzerindeki etkilerini göstermeyi amaçlamıştır. Manyetik rezonans görüntüleme proton yoğunluğu yağ fraksiyonu ile tanımlanan ≥%10 karaciğer yağ içeriğine sahip 98 hasta, 48 hafta boyunca haftada bir kez subkutan retatrutid (1, 4, 8 veya 12 mg doz) veya plasebo almak üzere rastgele atanmıştır. Toplamda 76 katılımcı bu alt çalışmayı tamamlamıştır. 24. haftadaki karaciğer yağındaki başlangıç ​​değerine göre ortalama göreceli değişim sırasıyla -%42,9 (1 mg), -%57,0 (4 mg), -%81,4 (8 mg), -%82,4 (12 mg) ve +%0,3 (plasebo) olmuştur. 24. haftada, katılımcıların %27’sinde (1 mg), %52’sinde (4 mg), %79’unda (8 mg), %86’sında (12 mg) ve %0’ında (plasebo) normal karaciğer yağ oranı (<%5) elde edildi. 48. haftada, karaciğer yağındaki başlangıç ​​değerine göre ortalama göreceli değişim −%51,3 (1 mg), −%59,0 (4 mg), −%81,7 (8 mg), −%86,0 (12 mg) ve −%4,6 (plasebo) oldu. Ek olarak, 48. haftada toplam karaciğer yağ içeriği <%5, 8 mg (%89 katılımcıda) ve 12 mg (%93 katılımcıda) dozlarıyla elde edildi. Karaciğer yağındaki azalma, kilo kaybı, karın yağında azalma ve insülin duyarlılığında ve lipid metabolizmasında iyileşme ile ilişkiliydi.

7. Gelecek—Faz III Klinik Çalışmaları

Yukarıdaki denemelerin umut verici sonuçları, retatrutid için ilk faz III denemelerinin (TRIUMPH denemeleri) tasarlanmasına yol açtı; bu denemelerde, obez veya aşırı kilolu katılımcılarda retatrutidin etkinliği ve güvenliği değerlendirilecektir. İlk deneme olan TRIUMPH 1’in Mayıs 2026’ya kadar sürmesi ve 2300 hastanın kaydedilmesi hedeflenmektedir [ 

45 ].TRIUMPH-2 çalışması, obez veya aşırı kilolu tip 2 diyabetli katılımcılarda, obstrüktif uyku apnesi (OSA) olan bir alt grup da dahil olmak üzere, retatrutidin etkinliğini ve güvenliğini değerlendirecektir. 1000 hastayı kaydetmeyi hedefleyen çalışma, yaklaşık 89 hafta sürecek ve sonuçların Mayıs 2026’da açıklanması bekleniyor.Bir diğer Faz III çalışması olan TRIUMPH 3, önceden kalp damar hastalığı (yani daha önce miyokard enfarktüsü geçirmiş) olan obez bireylerde vücut ağırlığındaki başlangıç ​​değerine göre yüzde değişimini araştırmayı amaçlamaktadır. Katılımcıların, uygunluk kriterlerini karşılamak için fazla kilolu olmaları, kalp krizi, inme öyküsü veya periferik arter hastalığı bulunmaları ve ayrıca vücut ağırlığını azaltmak için en az bir kez başarısız diyet girişiminde bulunduklarını bildirmeleri gerekmektedir. Hastalar aşağıdaki durumlarda çalışmaya dahil edilmeyecektir: (1) Taramadan önceki 90 gün içinde kalp krizi, inme, konjestif kalp yetmezliği veya kararsız anjina nedeniyle hastaneye yatış geçirmişlerse, (2) Taramadan önceki 90 gün içinde reçetesiz ilaçlar da dahil olmak üzere herhangi bir kilo verme ilacı kullanmışlarsa, (3) 90 gün içinde vücut ağırlıklarında 11 pounddan fazla bir değişiklik olmuşsa, (4) Fazla kiloları için cerrahi tedavi görmüşlerse veya planlıyorlarsa, (5) Tip 1 Diyabet Mellitus hastasıysalar, (6) Aile veya kişisel olarak medüller tiroid karsinomu (MTC) veya tip 2 çoklu endokrin neoplazi sendromu (MEN-2) öyküsü varsa ve (7) Pankreatit geçirmişlerse. Çalışmanın Şubat 2026’da 1800 hasta kaydı hedefiyle tamamlanması beklenmektedir.Son olarak, TRIUMPH-4 çalışması, retatrutid ile tedavi edildikten sonra, eşlik eden diz osteoartriti olan obez veya aşırı kilolu katılımcıların alt grubunu değerlendirecektir. Çalışmanın 405 hastayı kaydetme hedefi vardır ve Aralık 2025’e kadar sürmesi tahmin edilmektedir.Ek faz III çalışmalarının planlanması ve yürütülmesi, kilo kaybını etkileyen kritik faktörlere ilişkin derinlemesine bilgiler sunabilir. Kilo kaybının her zaman sağlık için faydalı olmadığını anlamak çok önemlidir; belirli durumlarda, yağda hedeflenen azalma yerine kas ve kemik kütlesinde klinik olarak anlamlı düşüşlere yol açabilir. Bu olgu, genel güç, hareketlilik ve metabolik sağlığın korunması için yağsız vücut kütlesinin korunmasının şart olması nedeniyle, kilo kaybının kalitesi ve bileşimi hakkında önemli soruları gündeme getirir. Bu nedenle, sadece yüzdeye odaklanmakla kalmayıp, kilo kaybına eşlik eden vücut kompozisyonu değişikliklerini de araştıran çalışmalar tasarlamaya ihtiyaç vardır [ 

46 , 

47 , 

48 , 

49 ].Bununla birlikte, retatrutidin yetişkinlerde kilo verme tedavisi olarak umut vaat ettiği belirtilse de, kullanımı şu anda çocuklar ve ergenler için onaylanmamıştır. Retatrutidin güvenliği ve etkinliği pediatrik popülasyonlarda kanıtlanmamıştır. Mevcut klinik çalışmalar yalnızca yetişkinlere odaklanmıştır ve çocuklar ve ergenlerde kullanımıyla ilgili veri eksikliği vardır. Bu nedenle, retatrutid 18 yaşın altındaki bireyler için endike değildir. Çocuklar ve ergenler için obezite önleme ve yönetimi, farmakolojik olmayan müdahalelere öncelik vermelidir. Dengeli beslenme ve düzenli fiziksel aktivite de dahil olmak üzere yaşam tarzı değişiklikleri, pediatrik obezite önlemenin temel taşıdır. ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü, klinisyenlerin 6 yaş ve üzeri çocuklarda ve ergenlerde obezite taraması yapmasını ve kilo durumunda iyileşmeyi teşvik etmek için kapsamlı, yoğun davranışsal müdahaleler sunmasını veya bunlara yönlendirmesini önermektedir [ 

50 ].

8. Sonuçlar

Sonuç olarak, retatrutid, obezite ve kilo yönetimi için farmakoterapi alanında önemli bir ilerlemeyi müjdeliyor gibi görünüyor ( 

Şekil 2 ). Olağanüstü güvenlik profili ve kayda değer kilo kaybı yüzdeleriyle, tıp camiasında şüphesiz büyük bir heyecan yaratıyor. Bununla birlikte, ilacın güvenliğini ve uzun vadeli etkilerini daha ayrıntılı olarak değerlendirmek için ek faz 3 klinik çalışmalarının çok önemli olduğunu vurgulamak gerekir.

Biyomoleküller 15 00796 g002

Şekil 2. Retatrutide’nin bugünü ve geleceği.Dahası, bu çığır açan ilacın finansal etkileri göz ardı edilemez; umut vadeden özelliklerine rağmen, bu tür tedavileri karşılayamayan hastalar için erişilemez bir seçenek olarak kalabilir. Ayrıca, basit BMI düşüşünün ötesinde kilo kaybının kalitesini değerlendiren çalışmalar eksiktir ve bu da daha derinlemesine araştırma gerektiren önemli bir alanı vurgulamaktadır. Bu eksiklik, sadece kilo kaybının etkinliğini değil, aynı zamanda hastaların sağlık ve refahı üzerindeki genel etkisini de değerlendiren kapsamlı çalışmalara duyulan ihtiyacı ortaya koymaktadır.

Yazar Katkıları

Kavramsallaştırma, VK ve CF; kaynaklar, GK; orijinal taslak hazırlığı, GK; inceleme ve düzenleme, CF, KD ve VK; görselleştirme, KD; denetim, KT; proje yönetimi, KT. Tüm yazarlar makalenin yayınlanan versiyonunu okumuş ve onaylamıştır.

Finansman

Bu araştırma herhangi bir dış finansman almamıştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Bildirisi

Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı

Uygulanamaz.

Veri Erişilebilirlik Bildirimi

Bu çalışmada sunulan özgün katkılar makaleye dahil edilmiştir. Daha fazla bilgi için ilgili yazara başvurulabilir.

Çıkar Çatışmaları

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması olmadığını beyan ederler.

Referanslar

  1. Ng, M.; Fleming, T.; Robinson, M.; Thomson, B.; Graetz, N.; Margono, C.; Mullany, EC; Biryukov, S.; Abbafati, C.; Abera, SF; ve diğerleri. 1980-2013 yılları arasında Çocuklarda ve Yetişkinlerde Aşırı Kilo ve Obezitenin Küresel, Bölgesel ve Ulusal Yaygınlığı: Küresel Hastalık Yükü Çalışması 2013 için Sistematik Bir Analiz. Lancet 2014 , 384 , 766-781. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  2. Haslam, DW; James, WPT Obezite. Lancet 2005 , 366 , 1197–1209. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  3. Peeters, A.; Barendregt, JJ; Willekens, F.; Mackenbach, JP; Mamun, AA; Bonneux, L. Yetişkinlikte Obezite ve Yaşam Beklentisi Üzerindeki Sonuçları: Bir Yaşam Tablosu Analizi. Ann. Intern. Med. 2003 , 138 , 24–32. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  4. Kelly, T.; Yang, W.; Chen, C.-S.; Reynolds, K.; He, J. 2005’te Küresel Obezite Yükü ve 2030’a Kadar Projeksiyonlar. Int. J. Obes. 2008 , 32 , 1431–1437. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  5. Nauck, MA; Wefers, J.; Meier, JJ Tip 2 Diyabet Tedavisi: Zorluklar, Umutlar ve Beklenen Başarılar. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 , 9 , 525–544. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  6. Holt, RIG; Cockram, CS; Ma, RCW; Luk, AOY Diyabet ve Enfeksiyon: Epidemiyoloji, Mekanizmalar ve Tedavi Prensiplerinin Gözden Geçirilmesi. Diabetologia 2024 , 67 , 1168–1180. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  7. Younossi, ZM; Golabi, P.; Price, JK; Owrangi, S.; Gundu-Rao, N.; Satchi, R.; Paik, JM Tip 2 Diyabetli Hastalarda Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı ve Alkolsüz Steatohepatitin Küresel Epidemiyolojisi. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2024 , 22 , 1999–2010.e8. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  8. Li, T.; Zhao, J.; Cao, H.; Han, X.; Lu, Y.; Jiang, F.; Li, X.; Sun, J.; Zhou, S.; Sun, Z.; ve diğerleri. Metabolik Disfonksiyonla İlişkili Yağlı Karaciğer Hastalığının İleri Evre Karaciğer Hastalığına İlerlemesinde Beslenme Kalıplarının Rolü: Prospektif Bir Kohort Çalışması. Am. J. Clin. Nutr. 2024 , 120 , 518–527. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  9. von Loeffelholz, C.; Roth, J.; Coldewey, S.; Birkenfeld, A. Alkolsüz ve Metabolik Disfonksiyonla İlişkili Yağlı Karaciğer Hastalığında Fiziksel Aktivitenin Rolü. Biomedicines 2021 , 9 , 1853. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  10. Ryan, MC; Itsiopoulos, C.; Thodis, T.; Ward, G.; Trost, N.; Hofferberth, S.; O’Dea, K.; Desmond, PV; Johnson, NA; Wilson, AM Akdeniz Diyeti, Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı Olan Bireylerde Hepatik Steatozu ve İnsülin Duyarlılığını İyileştirir. J. Hepatol. 2013 , 59 , 138–143. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  11. Gelli, C.; Tarocchi, M.; Abenavoli, L.; Di Renzo, L.; Galli, A.; De Lorenzo, A. Akdeniz Diyeti ve Fiziksel Aktivite ile Desteklenen Danışmanlık Tedavisinin Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığının Şiddeti Üzerindeki Etkisi. World J. Gastroenterol. 2017 , 23 , 3150. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  12. Drucker, DJ; Nauck, MA İnkretin Sistemi: Tip 2 Diyabette Glukagon Benzeri Peptit-1 Reseptör Agonistleri ve Dipeptidil Peptidaz-4 İnhibitörleri. Lancet 2006 , 368 , 1696–1705. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  13. Drucker, DJ; Holst, JJ Genişleyen İnkretin Evreni: Temel Biyolojiden Klinik Çeviriye. Diabetologia 2023 , 66 , 1765–1779. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  14. Drucker, DJ. Tip 2 Diyabet ve Obezitesi Olan Kişilerde Kardiyorenal Komplikasyonların Önlenmesi. Hücre Metabolizması. 2024 , 36 , 338–353. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  15. Ussher, JR; Drucker, DJ Glukagon benzeri Peptit 1 Reseptör Agonistleri: Kardiyovasküler Faydalar ve Etki Mekanizmaları. Nat. Rev. Cardiol. 2023 , 20 , 463–474. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  16. Karagiannis, T.; Malandris, K.; Avgerinos, I.; Stamati, A.; Kakotrichi, P.; Liakos, A.; Vasilakou, D.; Kakaletsis, N.; Tsapas, A.; Bekiari, E. Tip 2 Diyabetli Yetişkinlerde Deri Altı Uygulanan Tirzepatid ve Semaglutid Karşılaştırması: Randomize Kontrollü Çalışmaların Sistematik İncelemesi ve Ağ Meta-Analizi. Diabetologia 2024 , 67 , 1206–1222. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  17. Le Roux, C.; Mondoh, A. Glukagon benzeri Peptit 1 Reseptörüne Bağlanan İlaçlarla Obezite Tedavisi: Mevcut Durum Nedir? Uzman Görüşü. Farmakotermik. 2024 , 25 , 131–138. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  18. Kappe, C.; Tracy, LM; Patrone, C.; Iverfeldt, K.; Sjöholm, Å. Obezitede Mikroglial Hücreler Tarafından GLP-1 Salgılanması ve Merkezi Sinir Sisteminde Azalmış İfade. J. Neuroinflamm. 2012 , 9 , 766. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  19. Jakubowska, A.; Le Roux, CW; Viljoen, A. Üçlü Agonistlere Giden Yol: Glukagon Benzeri Peptit 1, Glikoz Bağımlı İnsülinotropik Polipeptit ve Glukagon Reseptörü—Bir Güncelleme. Endokrinoloji ve Metabolizma. 2024 , 39 , 12–22. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  20. Drucker, DJ İnkretin Hormonlarının Biyolojisi. Hücre Metabolizması. 2006 , 3 , 153–165. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  21. Heppner, KM; Kirigiti, M.; Secher, A.; Paulsen, SJ; Buckingham, R.; Pyke, C.; Knudsen, LB; Vrang, N.; Grove, KL Erkek İnsan Dışı Primat ( Macaca Mulatta ) Beyninde Glukagon Benzeri Peptit-1 Reseptörü mRNA, Protein ve Bağlanmasının İfadesi ve Dağılımı. Endokrinoloji 2015 , 156 , 255–267. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  22. Yapıcı-Eser, H.; Appadurai, V.; Eren, CY; Yazıcı, D.; Chen, C.-Y.; Öngür, D.; Pizzagalli, DA; Werge, T.; Hall, M.-H. GLP-1 Reseptör Gen Polimorfizmleri ile Ödül Öğrenme, Anhedonia ve Depresyon Tanısı Arasındaki İlişki. Acta Nöropsikiyatri. 2020 , 32 , 218–225. [ Google Akademik ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  23. Li, M.; Cui, M.; Li, G.; Liu, Y.; Xu, Y.; Eftekhar, SP; Ala, M. Obezite, NAFLD ve Aterosklerotik Kardiyovasküler Hastalıklar Arasındaki Patofizyolojik İlişkiler. Horm. Metab. Res. 2024 , 56 , 683–696. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  24. Müller, TD; Finan, B.; Bloom, SR; D’Alessio, D.; Drucker, DJ; Flatt, PR; Fritsche, A.; Gribble, F.; Izgara, HJ; Haberer, JF; ve ark. Glukagon benzeri Peptit 1 (GLP-1). Mol. Metab. 2019 , 30 , 72–130. [ Google Akademik ] [ CrossRef ]
  25. Inagaki, N.; Seino, Y.; Takeda, J.; Yano, H.; Yamada, Y.; Bell, GI; Eddy, RL; Fukushima, Y.; Byers, MG; Gösteriler, TB; ve ark. Gastrik İnhibitör Polipeptit: İnsan Geninin Yapısı ve Kromozomal Lokalizasyonu. Mol. Endokrinol. 1989 , 3 , 1014–1021. [ Google Akademik ] [ CrossRef ]
  26. Nicze, M.; Aralık, A.; Borówka, M.; Krzyżak, D.; Bołdys, A.; Bułdak, Ł.; Okopień, B. Obezitenin Arkasındaki Moleküler Mekanizmalar ve Bunların Mevcut ve Gelecekteki Terapide Potansiyel Kullanımı. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2024 , 25 , 8202. [ Google Akademik ] [ CrossRef ]
  27. Müller, TD; Clemmensen, C.; Finan, B.; DiMarchi, RD; Tschöp, MH Obezite Karşıtı Tedavi: Gökkuşağı Haplarından Poliagonistlere. Pharmacol. Rev. 2018 , 70 , 712–746. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  28. Newsome, PN; Ambery, P. İnkretinler (GLP-1 Reseptör Agonistleri ve Çift/Üçlü Agonistler) ve Karaciğer. J. Hepatol. 2023 , 79 , 1557–1565. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  29. Scott, RV; Bloom, SR Sorun mu Çözüm mü: Glukagonun Tuhaf Hikayesi. Peptitler 2018 , 100 , 36–41. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  30. Philippe, J. Glukagon Geninin İnsülin Düzenlemesi, İnsüline Duyarlı Bir DNA Elemanı Aracılığıyla Gerçekleşir. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 , 88 , 7224–7227. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  31. Brubaker, PL; Drucker, DJ G Protein-Bağlı Reseptörlerin Glukagon Reseptör Ailesinin Yapı-Fonksiyonu: Glukagon, GIP, GLP-1 ve GLP-2 Reseptörleri. Recept. Channels 2002 , 8 , 179–188. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  32. Sutherland, EW Hormon Etkisinin Mekanizması Üzerine Çalışmalar. Science 1972 , 177 , 401–408. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  33. Christensen, M.; Bagger, JI; Vilsboll, T.; Knop, FK. Tip 2 Diyabet Tedavisinde Hedef Olarak Alfa Hücresi. Rev. Diabet. Stud. 2011 , 8 , 369–381. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  34. Li, W.; Zhou, Q.; Cong, Z.; Yuan, Q.; Li, W.; Zhao, F.; Xu, HE; ​​Zhao, LH; Yang, D.; Wang, MW Retatrutid Tarafından Ortaya Çıkarılan GLP-1R, GIPR ve GCGR’deki Üçlü Agonizmin Yapısal Analizi. Hücre Keşfi. 2024 , 10 , 77. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  35. Coskun, T.; Urva, S.; Roell, WC; Qu, H.; Loghin, C.; Moyers, JS; O’Farrell, LS; Briere, DA; Sloop, KW; Thomas, MK; ve diğerleri. LY3437943, Glisemik Kontrol ve Kilo Kaybı için Yeni Bir Üçlü Glukagon, GIP ve GLP-1 Reseptör Agonisti: Keşiften Klinik Kavram Kanıtına. Cell Metab. 2022 , 34 , 1234–1247.e9. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  36. Ray, A. Retatrutid: Obezite Yönetimi için Üçlü İnkretin Reseptör Agonisti. Uzman Görüşü, Araştırma ve İlaçlar 2023 , 32 , 1003–1008. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  37. Rosenstock, J.; Frias, J.; Jastreboff, AM; Du, Y.; Lou, J.; Gurbuz, S.; Thomas, MK; Hartman, ML; Haupt, A.; Milicevic, Z.; ve diğerleri. Tip 2 Diyabetli Kişiler İçin GIP, GLP-1 ve Glukagon Reseptör Agonisti Retatrutid: ABD’de Yürütülen Rastgele, Çift Kör, Plasebo ve Aktif Kontrollü, Paralel Gruplu, Faz 2 Çalışması. Lancet 2023 , 402 , 529–544. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  38. Thomsen, RW; Mailhac, A.; Løhde, JB; Pottegård, A. Yeni GLP-1RA Bazlı Kilo Verme Tedavilerinin Kullanımı, Klinik ve Karşılaştırmalı Etkinliği ve Yan Etkileri Hakkında Gerçek Dünya Kanıtları. Diabetes Obes. Metab. 2025 , 27 , 66–88. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  39. Jastreboff, AM; Kaplan, LM; Frias, JP; Wu, Q.; Du, Y.; Gürbüz, S.; Coşkun, T.; Haupt, A.; Miliceviç, Z.; Hartman, ML Obezite için Üçlü Hormon Reseptör Agonist Retatrutide – Bir Faz 2 Denemesi. N. İngilizce J. Med. 2023 , 389 , 514–526. [ Google Akademik ] [ CrossRef ]
  40. Urva, S.; O’Farrell, L.; Du, Y.; Loh, MT; Hemmingway, A.; Qu, H.; Alsina-Fernandez, J.; Haupt, A.; Miliceviç, Z.; Coşkun, T. Yeni GIP, GLP-1 ve Glukagon Reseptör Agonist Retatrutid Mide Boşalmasını Geciktiriyor. Diyabet Obes. Metab. 2023 , 25 , 2784–2788. [ Google Akademik ] [ CrossRef ]
  41. Ma, J.; Hu, X.; Zhang, W.; Tao, M.; Wang, M.; Lu, W. Liraglutid, Tirzepatid ve Retatrutid’in Db/Db Farelerinde Diyabetik Böbrek Hastalığı Üzerindeki Etkilerinin Karşılaştırılması. Endokrin 2024 , 87 , 159–169. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  42. Jall, S.; Sachs, S.; Clemmensen, C.; Finan, B.; Neff, F.; DiMarchi, RD; Tschöp, MH; Müller, TD; Hofmann, SM Monomerik GLP-1/GIP/Glukagon Triagonizm Dişi Farelerde Obezite, Hepatosteatoz ve Dislipidemiyi Düzeltir. Mol. Metab. 2017 , 6 , 440–446. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  43. Urva, S.; Coskun, T.; Loh, MT; Du, Y.; Thomas, MK; Gurbuz, S.; Haupt, A.; Benson, CT; Hernandez-Illas, M.; D’Alessio, DA; ve diğerleri. LY3437943, Tip 2 Diyabetli Kişilerde Yeni Bir Üçlü GIP, GLP-1 ve Glukagon Reseptör Agonisti: Faz 1b, Çok Merkezli, Çift Kör, Plasebo Kontrollü, Rastgeleleştirilmiş, Çoklu Artan Doz Çalışması. Lancet 2022 , 400 , 1869–1881. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
  44. Sanyal, AJ; Kaplan, LM; Frias, JP; Brouwers, B.; Wu, Q.; Thomas, MK; Harris, C.; Schloot, NC; Du, Y.; Mather, KJ; ve diğerleri. Metabolik Disfonksiyonla İlişkili Yağlı Karaciğer Hastalığı için Üçlü Hormon Reseptör Agonisti Retatrutid: Randomize Faz 2a Çalışması. Nat. Med. 2024 , 30 , 2037–2048. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  45. Kokkorakis, M.; Chakhtoura, M.; Rhayem, C.; Al Rifai, J.; Ghezzawi, M.; Valenzuela-Vallejo, L.; Mantzoros, CS Obezite için Yeni Farmakoterapiler: Sistematik Bir İnceleme. Pharmacol. Rev. 2025 , 77 , 100002. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  46. Conte, C.; Hall, KD; Klein, S. Kilo Kaybına Bağlı Kas Kütlesi Kaybı Klinik Açıdan Anlamlı Mı? JAMA 2024 , 332 , 9. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  47. Locatelli, JC; Costa, JG; Haynes, A.; Naylor, LH; Fegan, PG; Yeap, BB; Green, DJ İnkretin Bazlı Kilo Kaybı Farmakoterapisi: Direnç Egzersizi Vücut Kompozisyonundaki Değişiklikleri Optimize Edebilir mi? Diabetes Care 2024 , 47 , 1718–1730. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  48. Mechanick, JI; Butsch, WS; Christensen, SM; Hamdy, O.; Li, Z.; Prado, CM; Heymsfield, SB Obezite Tedavisinde İnkretin-mimetik İlaçların Kullanımı Sırasında Kas Kaybını En Aza İndirme Stratejileri. Obes. Rev. 2025 , 26. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  49. Prado, CM; Phillips, SM; Gonzalez, MC; Heymsfield, SB Kas Konuları: Tıbbi Olarak Oluşturulan Kilo Kaybının İskelet Kasları Üzerindeki Etkileri. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 , 12 , 785–787. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
  50. Grossman, DC; Bibbins-Domingo, K.; Curry, SJ; Barry, MJ; Davidson, KW; Doubeni, CA; Epling, JW; Kemper, AR; Krist, AH; Kurth, AE; ve diğerleri. Çocuklarda ve Ergenlerde Obezite Taraması. JAMA 2017 , 317 , 2417. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]
Yasal Uyarı/Yayıncı Notu: Tüm yayınlarda yer alan ifadeler, görüşler ve veriler yalnızca ilgili yazar(lar) ve katkıda bulunan(lar)a aittir ve MDPI ve/veya editör(ler)in görüşlerini yansıtmaz. MDPI ve/veya editör(ler), içerikte atıfta bulunulan herhangi bir fikir, yöntem, talimat veya üründen kaynaklanan kişi veya mülk hasarından sorumlu tutulamaz.

© 2025 yazarlar tarafından. Lisans sahibi MDPI, Basel, İsviçre. Bu makale, Creative Commons Attribution (CC BY) lisansı ( https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ) hüküm ve koşulları altında dağıtılan açık erişimli bir makaledir .

MDPI ve ACS Stili

Katsi, V.; Koutsopoulos, G.; Fragoulis, C.; Dimitriadis, K.; Tsioufis, K. Retatrutide—Obezite Farmakoterapisinde Oyun Değiştirici. Biyomoleküller 2025 , 15 , 796. https://doi.org/10.3390/biom15060796

AMA Stili

Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide—Obezite Farmakoterapisinde Oyun Değiştirici. Biyomoleküller . 2025; 15(6):796. https://doi.org/10.3390/biom15060796Chicago/Turabian Tarzı

Katsi, Vasiliki, Georgios Koutsopoulos, Christos Fragoulis, Kyriakos Dimitriadis ve Konstantinos Tsioufis. 2025. “Retatrutide — Obezite Farmakoterapisinde Oyun Değiştirici” Biomolecules 15, no. 6: 796. https://doi.org/10.3390/biom15060796APA Stili

Katsi, V., Koutsopoulos, G., Fragoulis, C., Dimitriadis, K. ve Tsioufis, K. (2025). Retatrutide—Obezite Farmakoterapisinde Oyun Değiştirici. Biyomoleküller , 15 (6), 796. https://doi.org/10.3390/biom15060796